Вчені випадково знайшли заміну опіатним анальгетиків

Алкалоїд конолідін працює як анальгетик по відмінному від опіатів механізму, без властивих останнім побічних ефектів. На жаль, рослини синтезують його в занадто малих кількостях. Але хімікам вдалося випадково вийти на синтез цього натурального знеболюючого в штучних умовах.

Квітуча Tabernaemontana divaricata (фото Ryan Brookes)

Чагарник Tabernaemontana divaricata (табернемонтана розчепірена), що росте в Південно-Східній Азії, здавна використовується в китайській, тайської та аюрведической медицині як протизапальний і знеболюючий. Його кора містить алкалоїд конолідін. Незважаючи на те що властивості цієї рослини давно відомі, медики довго не могли підібратися до діючої речовини, так як вміст алкалоїду в корі становить всього 0,00014% - для великомасштабних експериментів і тим більше комерційного виробництва довелося б переробляти рослина в величезних кількостях. У той же час хімічна структура цієї речовини дозволяла сподіватися, що механізм його дії відрізняється від опиатного і не несе з собою неприємних побічних ефектів на кшталт нудоти, проблем з диханням і появи залежності. (Чагарник синтезує і інші речовини алкалоідного будови, але вони-то якраз є різними варіантами опіатів.) Американським хімікам з Інституту Скріппса вдалося отримати достатні кількості конолідіна. У своїй статті, опублікованій в журналі Nature Chemistry, вони описують спосіб синтезу цього природного анальгетика.

Конолідін відноситься до родичів стеммаденіна, що представляє собою рідкісні алкалоїди, синтез яких жодного разу не виконувався. Основою хімічної структури всіх цих речовин є складна система кілець з атомів вуглецю, до яких кріпляться атоми інших елементів. Цікаво, що початково хіміки зовсім не шукали спосіб синтезу цього природного анальгетика. Вуглецеві кільця алкалоїдів використовувалися вченими як тестовий об`єкт для розроблюваних ними реакцій: дослідники вивчали процеси, що дозволяють управляти долею проміжних молекул, замикати «недороблені» (розімкнуті) вуглецеві кільця тим чи іншим способом, за бажанням експериментатора. Отримання природного анальгетика, який в сверхмікроскопіческіх дозах міститься в якомусь рослині, стало побічним результатом общефундаментальних досліджень: вуглецеве кільце замкнулося в конолідіновую структуру.

Схема морфінової молекули, вид спереду і збоку (ілюстрація J.C. Revy, ISM).

Подальше стало справою техніки. За вісім наступних реакцій синтез кінцевого продукту був завершений. Будь-органічний синтез супроводжується втратами, але для такого складного речовини 18-відсотковий вихід, про який говорять дослідники, є досить пристойним. Одержаний алкалоїд віддали для перевірки фармакологам. Хоча родичі конолідіна демонстрували анальгезирующие властивості, сам алкалоїд в лабораторних умовах ніколи не тестувався - через те ж сверхмалого змісту в рослині. Фармакологи підтвердили дію синтетичного алкалоїду: він дійсно знімав біль, супроводжуючу запалення у мишей, причому обидва його дзеркальних ізомери, отриманих при синтезі, володіли однаковим дією. Більш того, дослідники підтвердили, що конолідін діє - принаймні за попередніми даними - відмінним від опіатів способом. Морфін і інші його товариші піднімають в мозку рівень нейромедіатора дофаміну - в першу чергу в зонах мозку, відповідальних за руху і їх координацію. (Вважається, що саме підвищення допаміну в мозку викликає згодом ефект залежності.) У мишей в експерименті не спостерігалося змін рухових функцій мозку, що говорило про нормальному вмісті допаміну у тварин. Тобто дія конолідіна, принаймні в цьому аспекті, відрізнялося від дії опіатів.

Тепер вчені мають, по-перше, з`ясувати подробиці роботи цього алкалоїду: можливо, вдасться створити аналог, не настільки трудомісткий в отриманні, але з таким же механізмом дії. По-друге, оцінити, чи дозволяє запропонований шлях синтезу отримувати дійсно великі кількості «натурального» анальгетика. Дослідники, втім, дивляться в майбутнє з оптимізмом і пророкують швидкий кінець «епохи опіатів» в медицині.

Слід, однак, пам`ятати, що далеко не всяка біль походить від запалення, і навряд чи новий анальгетик виявиться абсолютною панацеєю.